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Cuántica Biológica . Galería De Biografías
C. C. B. |
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Heberto Alcazar Montenegro
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HEBERT ALCAZAR MONTENEGRO
Hombre de ciencia con conciencia
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Antes de esbozar la biografía de un hombre de ciencia con conciencia, como la del profesor Alcázar Montenegro, hagamos un poco de memoria en palabras del Dr. Fernando Rivera Rojas y su experiencia personal antes y después de conocerlo.
Era una mañana de primavera del año 1982 y por casualidad me encontraba visitando a un colega en su consulta, cuando a los pocos minutos de mi llegada me invitó a presenciar lo que sería para mi algo similar a un terremoto intelectual y emocional.
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Un hombre fortachón enfundado en un pijama quirúrgico que portaba un cajón de madera cubierto con un plástico del que emergían unos chillidos que identifiqué como los de un lechoncillo.
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Pasada una media hora aparece de nuevo el hombre fortachón portando una bandeja con un frasco y rápidamente entra a un pequeño quirófano. El colega me facilita un gorro y una mascarilla con los que me cubro.
En la pequeña habitación permanecía de pie otro hombre que identifiqué con un cirujano pues también estaba cubierto con un gorro y una mascarilla y las manos enguantadas. Una enfermera le extiende un bisturí e inclinándose sobre el paciente que yace acostado, realiza una pequeña incisión intradérmica a la altura del músculo deltoides de su brazo izquierdo. A continuación introduce unas pequeñas pinzas en la herida abriéndolas en su interior. La enfermera le acerca un frasco del que el cirujano extrae, lo que posteriormente supe se trataba de la glándula hipófisis disecada del cerebro del porcino neonato que había sido sacrificado media hora antes.
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Una cucharilla quirúrgica portaba la minúscula glándula que fue introducida en la incisión. El proceso finaliza tras cerrar la herida y aplicarle al paciente una inyección intramuscular.
El cirujano que realizó el acto quirúrgico era Pierre Faivreau médico y bioquímico francés que posteriormente supe era un estrecho colaborador del profesor Alcázar Montenegro. Como habían llegado así abandonaron la clínica el Dr. Favreau y sus auxiliares: en silencio.
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Pasados unos meses después supe lo que había acabado de presenciar, cuando solicité al colega a quien había visitado un libro. Cual sería mi sorpresa cuando encuentro en su interior un escrito con un nombre: Hebert Alcázar Montenegro. Indagué sobre dicho nombre al colega y brevemente me explicó que era el “padre de la criatura”, es decir, el creador de la terapéutica sobre implantes heterólogos en seres humanos, y poco más.
Con esta escasa información me acerqué a la embajada de Méjico, donde solicité una guía telefónica del Distrito Federal de la capital Mejicana. Escogí entre los muchos apellidos Alcázar siete de ellos. Luego de varias llamadas telefónicas, escuché al otro lado de la línea –Centro médico a sus ordenes?- .
Después de identificarme ante la responsable de la clínica la doctora Susana Alcázar Leiva me dispuse a viajar a Méjico.
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En el verano de 1983 llegué a la calle San Bernabé 416 de la capital mejicana en el exclusivo barrio de San Jerónimo, siendo atendido por la doctora Susana Alcázar Leiva, hija del profesor Alcázar, doctorada en medicina, bioquímica farmacéutica, quien sin mayores preámbulos me invitó a ser testigo del protocolo que seguían en el Instituto de Investigaciones Científicas “Hans Selye” para llevar a cabo las diversas terapéuticas a base de enzimas y coenzimas creadas por el profesor Alcázar y el método de implante heterólogo de hipófisis de porcino neonato.
Y sin dudarlo acepté personalmente la realización de un implante, regresando a España con un “cerdito bajo el brazo”, aunque sin haber tenido la oportunidad de conocer en persona al profesor Alcázar, ya que permanecía la mayor parte del tiempo en el norte de la República, en Río Verde, sede campestre de su laboratorio de investigación.
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Un año después en julio de 1984, tuve la oportunidad de viajar nuevamente a México. En esta ocasión fui invitado a encontrarme con el profesor en la ciudad de Querétaro a unos 300 km. al norte de la capital, donde fui testigo de excepción de las cualidades del profesor en el “bello canto” quien por cerca de dos horas deleitó a los presentes con su poderosa voz, agotando las partituras que ejecutaba al piano su yerno Francisco Núñez esposo de la doctora Susana Alcázar.
Tras un mes en México, regresé a España con la autorización del profesor Alcázar para poder llevar a cabo las técnicas y métodos del Instituto Hans Selye.
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En julio de 1985 organicé una conferencia para uno de los colaboradores del profesor Alcázar en el Colegio Oficial de Médicos de Madrid. Previamente, había entregado un dossier completo de los trabajos del profesor Alcázar a diferentes departamentos de Endocrinología y de Inmunidad en los centros hospitalarios de Madrid. Ninguno de sus jefes asistió a la convocatoria como suele suceder cuando los trabajos de un “outsider” no figuran en el correspondiente “Journal”.
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Mi trayectoria como médico en el terreno de la inmunología se había desarrollado, antes de conocer el trabajo del profesor Alcázar, en el campo de la terapia celular de Niehams durante cinco años y luego con el Instituto de Terapia Celular de Chihuahua, en México, especializado también en todo lo concerniente a la terapia celular incluido trabajos con los organelos celulares.
Uno de mis primeros pacientes que reunía las condiciones para poner en práctica los conocimientos y experiencia del profesor Alcázar fue, curiosamente un musulmán, un ayatolah de Mauritania quien padecía de leucemia e insuficiencia renal crónica, siendo sometido a periódicas transfusiones de sangre en un reconocido hospital parisiense.
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Pasados veinte días de haberle realizado el implante de hipófisis de porcino neonato, el paciente presentó una estabilización en su funcionamiento renal próximo a la normalidad. Cuarenta días después las pruebas hematológicas demostraban un cuadro radicalmente diferente al que presentaba antes del tratamiento del profesor Alcázar.
La expresión coloquial árabe de los familiares del ayatolah resumía la mejoría del paciente: “está meando igual que un camello”.
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Por primera vez en dos años, no requirió de transfusiones sanguíneas y luego de una permanencia de tres meses en la capital española regresó a Mauritania desde donde recibo noticias de su situación estable.
En Bogotá Colombia tuve la oportunidad de atender a un paciente colombiano residente en Caracas Venezuela, aquejado de una dolencia con el bizarro diagnóstico, adjudicado en los Estados Unidos, de “síndrome del hombre rígido”. El paciente hace su entrada al consultorio sentado en una silla y aupado por dos personas.
A primera vista, el paciente da la impresión de estar convertido en un “gancho” (hoock) con la espalda totalmente encorvada, la piel aceitosa y brillante y con cierta dificultad al respirar. El paciente, dueño de una cadena de concesionarios de automóviles en Venezuela, llevaba una agenda cotidiana de intensísimo stress reflejado en las catorce o dieciséis horas diarias, amén de una excesiva desconfianza a todo y a todos, propia de muchos colombianos.
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El paciente llega con un tratamiento consistente en analgésicos, antiinflamatorios, y principalmente mucha cortisona. La percepción que se recibía del paciente era la de un hombre desesperado que pensaba que su enfermedad no tenía cura. El síntoma cardinal mas relevante era la incapacidad de ejecutar cualquier movimiento que le implicaba un intensísimo dolor.
Los primeros análisis bioquímicos que se le efectuaron al paciente y lo que más destacaba era la presencia excesiva de ácido láctico e histamina.
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Previamente al tratamiento del profesor Alcázar se sometió al paciente a una serie de sueros “repolarizantes” según el también mexicano profesor Demetrio Pallarés con los que se reduce la presencia de sustancias tóxicas en sangre, orina, linfa, saliva.
Tras realizarle el procedimiento terapéutico del profesor Alcázar el paciente regresa a Caracas. Pasados tres meses del implante, el síndrome denominado “del hombre rígido” había desaparecido a tal punto que el paciente reanudó sus actividades con constantes viajes entre localidades como Caracas-Miami-Bogotá.
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Juan y María, una pareja de jóvenes colombianos resuelven casarse a pesar de la resistencia de los padres de Juan, joven acostumbrado a las comodidades de una familia rica y María, que difícilmente podía prepararse un par de huevos fritos, queda embarazada.
La alimentación de María, durante el embarazo fue de lo mas extraño que pueda imaginar persona alguna. La pareja, alejados de su familia nuclear y acostumbrados a que le prepararan y sirvieran los alimentos, inicia una idílica convivencia en la que destaca la dieta a base de hamburguesas, pizzas y, sobre todo, litros de Coca Cola.
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María, aún a pesar de sus veinticuatro años, presentaba una personalidad infantil. Durante todo el embarazo su obsesión era no aumentar de peso para lo cual se pesaba diariamente. Como resultado de semejante locura, dio a luz a un bebé con graves alteraciones cerebrales por hipoxia, severa hipotonía muscular generalizada, dificultad a la succión.
Con nueve meses de nacida se le realiza el implante heterólogo de hipófisis de porcino neonato. A los tres meses del implante la infante podía realizar movimientos finos con sus dedos como el de presionar las teclas de una pequeña pianola con un dedo, movimiento imposible antes del implante ya que sólo podía propinar golpes al teclado con el puño cerrado.
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| En la actualidad la niña, con ocho años de edad, puede deambular por si misma, aunque con las limitaciones propias del daño cerebral intrauterino. El coeficiente de inteligencia es propio de una niña de su edad. Se viste y alimenta sin ayuda. Desde el primer año de vida la inician en rehabilitación física y psíquica. |
HEBERT ALCAZAR MONTENEGRO
SEMBLANZA
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Hebert Alcázar Montenegro, además de sus estudios en bioquímica, se había graduado previamente en Derecho.
En 1960 funda en la ciudad de México el Laboratorio de Investigaciones Científicas S.A. con el objetivo de estabilizar diversas moléculas: coenzimas, enzimas, ácidos nucleicos. Convirtiéndose la cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina en su principal producto que en aquel entonces se conoció con el nombre de Citabios.
En 1961 crea, la primera Clínica del mundo especializada en Enzimoterapia en la que se ofrecen tratamientos para pacientes con alteraciones del sistema circulatorio, nervioso, endocrino, ósteomuscular.
En 1969 funda la segunda Clínica de Enzimoterapia en Saltillo, Coahuila.
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En 1976 funda con la autorización del profesor Hans Selye, el Instituto de Investigaciones Científicas Hans Selye, AC.
En 1979 recibe del propio Han Selye la medalla de oro a la mejor labor investigativa en el campo del stress en el Segundo Symposium Internacional sobre el manejo del Stress, celebrado en el año de 1979 en Montecarlo, Mónaco, presentando el trabajo el Dr. Pierre Favreau: “La cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina estable en solución, como donadora de pirofosfato y desbloqueadota del efecto Pasteur. El ARN, inductor de interferón y de tolerancia inmunológica. El implante de hipófisis de porcino neonato como terapia preventiva del stress, factor de envejecimiento”
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En 1979 funda el laboratorio farmacéutico Investigaciones Fiolosóficas y Científicas S.A., en la ciudad de Río Verde, San Luis Potosí.
En 1986, la doctora Susana Alcázar-Leyva, hija del profesor Alcázar Montenegro funda en la ciudad de México el Centro Gerontológico “Hans Selye” y luego en la ciudad de Querétaro funda el Centro Gerontológico “Albert Szent-Györgyi” y la Escuela de Gerontología “Hebert. Alcázar Montenegro” como un reconocimiento y homenaje al trabajo de su padre.
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En 1973 se le reconoció como al profesor Alcázar Montenegro como creador de la Enzimoterapia en México. Dentro del grupo de coenzimas estabilizadas por él y que se aplican a nivel clínico, la más relevante es la cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina (X-2). Con esta coenzima generó una nueva posibilidad de tratar diversas enfermedades: la diabetes mellitas, el infarto de miocardio, accidentes cerebro vasculares, neuropatías, hepatitis crónica activa, entre otras. También en prevención de procesos degenerativos y en alteraciones neuro-inmuno-endocrinas ocasionadas por los efectos del stress y en particular a nivel de las mitocondrias, impide la producción masiva de radicales libres.
Ha dedicado especial atención al estudio de las nucleasas: la ribonucleasa y la desoxirribonucleasa, estabilizándolas en solución y siendo aplicadas en la clínica de procesos inflamatorios, infecciosos, degenerativos y neoplásicos..
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También ha sido relevante la estabilización de un ácido ribonucleico de transporte modificado ( ARNt HAM) como inductor de la síntesis de interferon, del cual se reconoce su capacidad antiviral, además de producir tolerancia inmunológica.
Desde hace más de 35 años ha realizado el implante subdérmico de hipófisis y de otras glándulas de porcino neonato, utilizando este ARNt HAM, en pacientes con alteraciones endocrinas, en procesos degenerativos y como método preventivo del envejecimiento precoz, sin alteraciones o efectos secundarios.
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DISTINCIONES Y RECONOCIMIENTOS |
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En febrero de 1976 fue invitado a Santiago de Chile por el presidente Vero Massei de la “Fundación para la Salud y erradicación de enfermedades incurables al servicio de la Humanidad”.
Primer Premio Nacional de Geriatría y Gerontología por el trabajo: “La glucosa, factor de envejecimiento y el pirofosfato de tiamina estable (cocarboxilasa) estable en solución como método profiláctico” otorgado por la Sociedad de Geriatría y Gerontología de México en octubre de 1988.
Medalla, Premio Nacional Gerontológico por el trabajo: “Efecto Electrofisiológico de la Cocarboxilasa estable en solución in vitro y su correlación clínica”, otorgada por la Sociedad de Geriatría y Gerontología de México, en 1990.
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Primer Lugar en el Area de Química Clínica por el trabajo: “Actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en pacientes diabéticos tratados con cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina”, otorgado por el jurado calificador de los trabajos libre presentados en el XV Congreso Nacional de Química Clínica celebrado en mayo de 1992 en la ciudad de Querétaro.
Premio Nacional Gerontológico 1992 por el trabajo: “Demostración electrofisiológica del efecto de la cocarboxilasa estable en solución en la recuperación del potencial de membrana en neuronas corticales de ratas adultas y viejas” |
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Primer lugar en la categoría de trabajos libres en el XI Congreso Nacional de Geriatría y Gerontologia de México por: “Investigaciones sobre la Biología del Envejecimiento” celebrado en julio de 1999 en la ciudad de México..
Primer lugar en el Symposium sobre la “La investigación y el desarrollo tecnológico en Querétaro 2004”, dentro del área Impulso a la Investigación el el Sector Salud con el trabajo: “La administración crónica de cocarboxilasa disminuye la progresión de los cambios atróficos asociados al envejecimiento en testículo de rata”, a través del Consejo de Ciencia y Tecnología, el 21 de octubre del 2004 en la ciudad de Querétaro.
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ANTECEDENTES HISTÓRICOS DEL ESTUDIO DE ENZIMAS, COENZIMAS.
SEVERO OCHOA
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Médico y bioquímico español. Recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología el 15 de octubre de 1959, compartiéndolo con su discípulo Arthur Kormberg, por sus trabajos sobre polinucleótido fosforilasa. En 1982 recibió el Premio Ramón y Cajal.
Dese 1928 hasta 1961, Severo Ochos se dedica a la docencia e investigación, principalmente sobre la fosforilación oxidativa, proceso de acoplamiento de la energía de la cadena respiratoria que da como resultado la formación de ATP (trifosfato de adenosina) a partir del ADP y fosfato y de la energía transferida por el transporte electrónico hasta el oxígeno.
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Realiza importantes estudios sobre las coenzimas, sobretodo con la cocarboxilasa y varios pasos enzimáticos del ciclo de Krebs. Aisla y purifica enzimas y estudia la composición de las bases de la mayor parte de los 64 tripletes del código genético, abriendo así el camino para su desciframiento.
En los años de 1930, en su viaje a Japón, intercambia sus experiencias con su discípulo Yoghito Kaziro, quien también trabaja sobre el mecanismo de la pirofosforilación de la tiamina.
En Oxford, entre 1938 y 1941, Rudolf A. Peters y Severo Ochoa ( Ochoa, S. Peters, R.A., Nature, 142, 335 Chem and Ind 57, 470 en 1938) estudian la descarboxilación del ácido pirúvico por medio de la cocarboxilasa y la fosforilación oxidativa (término que se debe a Ochoa) en el cerebro. Así estudia la acción de la cocarboxilasa y la transferencia de la energía de los alimentos a moléculas de ATP. La relación que tiene la oxidación de los compuestos metabólicos y la fosforilación. Los procesos energéticos del músculo y el corazón y comprueba la distribución y acción de la cocarboxilasa en diferentes tejidos animales.
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En 1939 publica su trabajo sobre la cocarboxilasa acoplada a la respiración en Biochem, J. XXXIII, Nº 8, 1262-1270. En los años de 1940 se incrementa el estudio de las coenzimas y enzimas, naciendo la Enzimología con él y otros bioquímicos como Fritz Lipmann. Demuestra que la glucosa dentro de las células se transforma hasta su conversión en anhídrido carbónico y agua, por medio de una combustión que provoca la incorporación de 36 enlaces fosfato en ATP, molécula energética que la célula almacena y utiliza para poder realizar sus funciones. Este cálculo realizado en 1943, ha permanecido vigente hasta la fecha. En esta época sustenta su primera conferencia sobre la descarboxilación del ácido pirúvico por medio de la cocarboxilasa y la producción de energía. |
En 1948 continúa sus estudios sobre la fosforilación oxidativa y explica que el proceso metabólico tiene tres etapas compuestas por varias cadenas. En la primera los alimentos ingeridos se transforman en la célula en compuestos sencillos ( aminoácidos, glucosa, glicerol y ácidos grasos) En la siguiente etapa, a los compuestos les llama metabolitos o productos intermediarios de las cadenas metabólicas que se transforman en acetil-coenzima A, imprescindible para la síntesis de ATP y agua. La tercera etapa la denomina fosforilación oxidativa. También aclara que en el ciclo de Krebs se requiere de la cocarboxilasa para descarboxilar al ácido alfa-cetoglutárico, desprendiéndose anhídrido carbónico en esta reacción y lo mismo sucede en la descarboxilación del ácido pirúvico antes del inicio de Krebs. Más tarde estudia otras descarboxilaciones del metabolismo en donde participa esta coenzima (cocarboxilasa). En 1940 comprueba que existe una relación de proporcionalidad entre las oxidaciones y las fosforilaciones en la fosforilación oxidativa, 3:1 ( 3 fosforilaciones por una oxidación)
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Biólogo e investigador húngaro, galardonado con el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1937 por la identificación de la vitamina C.
Investiga sobre el mecanismo de las oxidaciones biológicas y la respiración celular. Demostró la presencia de la flavina en los tejidos animales.
Estudió la transferencia de la energía en las plantas y en los animales.
Descubrió la vitamina P en la cáscara del limón (reguladora de la permeabilidad vascular)
Estudió la miosina y la actina y la bioquímica de la contracción muscular.
Aisló de las glándulas suprarrenales el ácido hexurónico e identificó el ácido ascórbico o vitamina C en la páprika.
Estudia el timo y determina que esta glándula participa en el sistema inmunológico.
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Szent-Györgyi decía que el cáncer se producía por una deficiencia de una sustancia que afectaba la estabilidad de la célula para utilizar el oxígeno.
Constató que la cocarboxilasa podría descarboxilar y oxidar simultáneamente al ácido pirúvico, lo que se considera muy interesante porque un gran aumento de acetaldehído bloquearía las descarboxilaciones catalíticas ulteriores y por lo tanto se disminuiría la producción de energía en las células con graves consecuencias.
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Sus descubrimientos fueron posteriormente utilizados por Hans Krebs, ayudándole a trabajar sobre el ciclo de los ácidos tricarboxilicos o de Krebs y también conocido como ciclo del ácido cítrico.
Los temas de sus obras fueron: fermentación, oxidación, vitaminas, salud y enfermedad, química en la contracción muscular, bioelectrónica, el estado de la vida y el cáncer.
En 1976, a sus 84 años, publicó un libro titulado “Biología Electrónica y Cancer”
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Es una pequeña molécula orgánica que se une a una enzima y que es esencial para su actividad, pero que no sufre una alteración permanente en la reacción. La mayor parte de las coenzimas derivan de las vitaminas y cada tipo de coenzima tiene una función bioquímica concreta. Algunas son agentes de oxi-reducción, otras facilitan la transferencia de grupos entre otras actividades bioquímicas. Por lo tanto, las coenzimas son la forma activa de las vitaminas, como por ejemplo, la forma activa o coenzimática de la tiamina es el pirofosfato de tiamina (PPT), siempre y cuando la célula produzca ATP (adenosina trifosfato, molécula energética) y puede fosforilar a la vitamina para convertirla en coenzima (su forma activa) |
| El PPT es una coenzima transferasa, isomerasa que interviene en varias reacciones de transferencia de grupos C2-aldehído y en las descarboxilaciones por ejemplo del ácido pirúvico y del alfacetoglutárico. |
| Algunas vitaminas y su conversión en coenzimas |
La vitamina B1 o tiamina al fosforilarse (por medio de ATP) se convierte en su forma activa o coenzimática: dinucleótido de flavina y adenina (FAD), coenzima que transfiere átomos de hidrógeno. Interviene en las oxidorreducciones, para la producción de energía.
La vitamina B3 o nicotinamida al fosforilarse se convierte en su forma activa o coenzimática: dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), coenzima que transfiere átomos de hidrógeno. Interviene en las oxidorreducciones para la producción de energía.
La vitamina B6 o piridoxal al fosforilarse se convierte en fosfato de piridoxal, transfiere grupos alfa-aminos e interviene en las carboxilaciones.
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HISTORIA DE LA COCARBOXILASA O PIROFOSFATO DE TIAMNINA
Primera Cronología
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Entre 1897 y 1906, Christian Eijkman, médico oficial de la armada holandesa durante su estancia en Java, demuestra que la polineuritis o beriberi en los pollos alimentados con arroz sin cáscara, era ocasionada por una dieta carente de algún compuesto que contiene la cáscara.
En 1911 Casimir Funk, un joven químico del Instituto Lister de Londres, obtiene un concentrado de una amina a partir de la cáscara del arroz que aliviaba los síntomas del beriberi. Propone el nombre de vitamina (“amina esencial para la vida”) a este concentrado.
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En 1911 Neuberg y Karczag demuestran que las células de levadura convierten el piruvato en acetaldehído y bióxido de carbono.
En 1932, Auhagen logra separar la enzima carboxilasa estudiada también por Neuberg y Karczag en dos factores: uno termolábil coloidal y de naturaleza proteica y el otro termoestable, con un componente de vitamina, pero con actividad de coenzima, a la que llamaron cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina (PPT).
En 1926 Jansen y Donath aislan y cristalizan de la cáscara del arroz, la tiamina, una sal de hidrocloruro de cloro (tiamina hidrocloruro de cloro)
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Rudolph A. Peters y cols., de Oxford en 129 estudian el metabolismo oxidativo del tejido cerebral en palomas deficientes en tiamina y observan que la deficiencia principal consistía en que esta vitamina no estaba fosforilada y sólo en forma de pirofosfato de tiamina estimula la respiración celular de las neuronas.
En 1930 estos investigadores constatan que la deficiencia de tiamina ocasiona:
1.- Encefalopatías debido a la inactividad de las enzimas con las que actúa el PPT.
2.- Disminución de los neurotransmisores: aspartato, glutamato y GABA.
3.- Disminución del metabolismo energético.
4.- Muerte de neuronas en poco tiempo.
5.-Aparición del síndrome de Wernike-Korsakoff
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También en esa época, en Japón, Yoghito Kaziro trabaja sobre el mecanismo de la pirofosforilación de la tiamina, tema en el que Severo Ochoa había estado trabajando varios años.
Desde 1934 los laboratorios Merck&Co en Estados Unidos y Hoffmann-.La Roche, en suiza, empezaron a mostrar interés por la síntesis de esta coenzima y su amplia comercialización posteriormente.
En 1935 Williams y cols. Establecen la estructura de la tiamina.
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El grupo prostético (coenzima) o cocarboxilasa fue aislada de una papilla de cerebro, por Kart Lohmann y P. Schuster en 1936. Ambos investigadores también demuestran que la cocarboxilasa consistía en pirofosfato de tiamina (PPT), la forma activa de la tiamina. También demuestran que el pirofosfato de tiamina es un componente o grupo prostético de la piruvato carboxilasa.
Cuando se utilizó la tiamina y se le llamó anti-beriberi, obsaervan que la tiamina por sí sola no podía controlar el beriberi al ser administrada a los pacientes que lo padecían. Sólo lo lograban si les administraban pirofosfato de tiamina o cocarboxilasa (forma coenzimática).
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Entre 1939 y 1941 Lipmann postula el papel central del ATP (adenosin trifosfato) en el ciclo de transferencia energética.
En 1943 Severo Ochoa demuestra que la relación P:O (fosforilaciones/oxidaciones) de la fosforilación oxidativa del ciclo de Krebs o de los ácidos tricarboxílicos o cítrico, que se realiza en las mitocondrias, es de 3:1
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En 1952 Flora trata la miastenia gravis con el PPT
En 1953 Rossi-Fanelli trata con el PPT a los pacientes con acidosis por exposición a los rayos X.
En 1954 Marzialle aplica el PPT en los vómitos y toxicosis del embarazo, en la preclampsia, eclampsia, parestesias y espasmos del puerperio.
En 1956 Petrucioli y Rosa administran el PPT a pacientes con diversas intoxicaciones, hepatopatíasa, tirotoxicosis, enfermedades infecciosas, difteria y tuberculosis.
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En 1961 Jost y Dreyfus tratan las deficiencias nutricionales y las lateraciones nutricionales con el PPT.
En 1963 Kawasaki trata la neuralgia y el dolor difuso de diversos orígenes con el PPT.
En 1960, inicio de las investigaciones y experiencias del profesor Heberto Alcázar Montenegro en varias universidades de la República Mexicana: ciudad México, Guadalajara, Monterrey, Saltillo y en el extranjero: Argentina, Francia,USA y Alemania.
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En 1978, Heberto Alcázar Montenegro realiza sus primeros comentarios escritos, paralelos a sus investigaciones experimentales y clínicas: “ Cuando en los tejidos escasea el oxígeno y no hay suficiente ATP (adenosin trifosfato) puede perturbarse el mecanismo de la fosforilación de la tiamina y en tales condiciones, por más que se aporte dicho elemento, aun en altas concentraciones, los niveles del ácido pirúvico en la sangre aumentarán invariablemente por carecer del catalizador (cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina) de las transformaciones siguientes del cetoácido. El ácido pirúvico ocupa una posición central en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos. Por lo tanto, un transtorno en el metabolismo de este cetoácido provoca en consecuencia, un desarreglo general en todo el metabolismo”
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En 1980 Butterworth comienza sus primeras publicaciones sobre los resultados de su amplia investigación experimental y clínica en diversas encefalopatías, en el cerebelo y sobre los neurotransmisores como la acetilcolina, glutamato y GABA, todo ello relacionadas con el PPT.
En 1982 Leevy trata con el PPT diversas patologías como la hepatitis alcohólica, cirrosis, gastritis aguda y pancreatitis.
En 1988 Jung y cols. Demuestran que el PPT participa junto con la transcetolasa en múltiples funciones en el metabolismo y que su deficiencia o inactividad en el sistema nervioso genera procesos neurodegenerativos y en otros tejidos es notable cuando no está funcionando adecuadamente o no es activada por el PPT.
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En 1988 Gibson y Notan tratan la enfermedad de Alzheimer con el PPT.
En 1989 Hawkins y cols. Evidencian los requerimientos del PPT en diversos organismos.
En 1989 Fuman y Backer tratan la encefalopatía de Wernicke con el PPT
En 1995 Calingasan y cols. Comprueban que algunos tejidos requieren de mayor concentración de PPT para las actividades que realizan, como la corteza piriforme, el núcleo de la banda diagonal, el núcleo rojo, el rafe dorsal, el núcleo pontino, el locus coeruleus, el núcleo trapezoide, la oliva inferior y varios núcleos craneales.
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En esta época ya se cuenta con sin número de trabajos con los que se comprueba que la carencia del PPT se manifiesta por una acumulación de piruvato y lactato que puede producir beriberi, encefalopatía de Wernicke y psicosis de Korsakoff. Ahora se sabe que este síndrome es un trastorno mental que se asocia con la pérdida de la memoria y parálisis parcial. Los síntomas de le enfermedad se manifiestan cuando las concentraciones del PPT descienden por debajo de los valores necesarios.
En 1996, el Instituto de Investigaciones Científicas “Hans Selye” encarga una revisión bibliográfica sobre la cocarboxilasa desde sus comienzos hasta la fecha de su edición al biólogo Victor Guillermo González-Dávila y a María Teresa Benítez- Rodríguez.
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En el año 2001, Singleton CK y Martin PR reportan los mecanismos moleculares de la utilización de la tiamina (Cur Mol Med 2001. 1:197-200
En el 2002 varios investigadores entre ellos :Molina JA, Jiménez-Jimenez FJ, Herranz A, Fernández Vivancos E, Medina S. de Bustos F, Gómez Escalonilla C, Sabed declaran sus estudios sobre los niveles de la tiamina en los fluidos cerebroespinales en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (J. Neural Trans. 2002. 109 (7-8): 1035-44)
También en el 2002 se reportan los estudios de Levy S, Herve C, Delacoux E y Erlinger S sobre la deficiencia de tiamina en pacientes con el virus de la hepatitis C relacionada con el alcoholismo (Dig Dis Sci 2002. 47: 543-8)
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Trabajos realizados sobre el sistema nervioso central presentados en foros nacionales e internacionales.
Cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina estable en solución como regulador de actividades neurales.
Alcázar M.H., Alcázar L.S., Bonilla N.M., Favreau P.L., Benítez R.M.T.
Instituto de Investigaciones Científicas Hans Selye, AC.
8th Internacional Conference on Pharmaceutical Medicine, 27-29 de abril de 1994. Roma, Italia.
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Se han realizado múltiples investigaciones para dilucidar la etiología de las encefalopatías. Las conclusiones concuerdan en que éstas están relacionadas con la deficiencia de tiamina o de sus ésteres di y trifosfatados. Esto se debe a que participan en actividades básicas para el funcionamiento del sistema nervioso como la transmisión del impulso nervioso, la síntesis, liberación y recaptura de neurotransmisores. Además, se considera al pirofosfato de tiamina (PPT) o cocarboxilasa como un factor neuroquímico, debido a que es una coenzima indispensable en el metabolismo de las neuronas, que se ha demostrado participa en el metabolismo de la glucosa por la vía oxidativa, en la incorporación de los lípidos a la mielina y en el control de la acidosis cerebral. También se ha demostrado que las enzimas activadas por la cocarboxilasa como la transcetolasa, la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa, tienen disminuida su actividad en los pacientes que padecen encefalopatías tipo Wernike-Korsakoff, demencia senil, etc., por lo que se concluye que la cocarboxilasa juega un papel fundamental en la etiología de las “lesiones bioquímicas”.
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| En algunos modelos experimentales, hemos demostrado que el PPT corrige las alteraciones del sistema nervioso como resultado de la edad, en la hipoxia, accidentes cerebro vasculares y en el alcoholismo, entre otras. Estos trabajos se han realizado en neuronas corticales de ratas Wistar normales y neonatas, adultas y envejecidas. En corteza cerebral, hígado, corazón y páncreas de ratas Wistar inducidas experimentalmente a la diabetes y en corteza cerebral de embriones de pollo y de ratas Wistar alcoholizadas. Por estos antecedentes, hemos aplicado cocarboxilasa estable en solución como terapia en pacientes ancianos, con resultados satisfactorios. La posología es de 3 ml (40mg/ml) diarios por vía intramuscular durante 15 días. Cada tercer día durante un mes. Dos veces por semana durante un mes. Y una vez por semana durante un mes. |
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| La aplicación varía de acuerdo a la evolución de cada paciente. Por lo tanto se comprobó por técnicas bioquímicas y electrofisiológicas, que la aplicación de la cocarboxilasa es adecuada para el tratamiento de los padecimientos neurales cuya etiología está relacionada con la alteración del metabolismo cerebral. |
Pirofosfato de tiamina en el tratamiento de las alteraciones neurales
Benítez R.M.T. Conferencia para el programa FORO, televisada por el Canal 7 de San Luis Potosí Enero 17 y 21 de 1995. San Luis Potosí.
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| Se sabe que el pirofosfato de tiamina participa en el metabolismo y en algunas actividades neurales. No se ha descrito como interviene a nivel celular, molecular y/o sistémico. Sin embargo, se continúan desarrollando diversas investigaciones con el fin de conocer su pael en los diversos tejidos. Por ejemplo, en el sistema nervioso se ha observado que modifica y corrige las actividades cognoscitivas y mentales que están deficientes en los ancianos, así como en algunos pacientes jóvenes. Esto se debe básicamente a que durante el envejecimiento se ven afectados los centros neurales encargados de desarrollar estos procesos. Sin embargo, muchas de estas alteraciones son reversibles. Por otra parte, se ha comprobado que las actividades dependientes del pirofosfato de tiamina (PPT) son factibles de recuperarse. Lo anterior se debe a que regula varios aspectos metabólicos, así como los procesos de biosíntesis, liberación y recambio de neurotransmisores e interviene en la conducción del impulso nervioso. Respecto a los dos primeros aspectos, se sabe que las funciones de las células nerviosas dependen del metabolismo de la glucosa, proceso en el que esta coenzima, participa directamente ya que regula no sólo la incorporación de la glucosa a los tejidos, sino también asegura su completa oxidación. Además se ha demostrado que diversos tejidos lo almacenan, en proporción a como lo requieren para su funcionamiento como el caso de la corteza cerebral, tálamo, hipotálamo, núcleo de de Meynert y el cerebelo, en orden decreciente, lo que implica su dependencia y explica por qué su deficiencia genera severas alteraciones neurales. Estos tejidos dependen del PPT no sólo porque les proporciona la energía en forma de ATP a través de la oxidación de la glucosa, sino porque determina directamente el mecanismo de biosíntesis de algunos neurotransmisores como la acetilcolina, la serotonina y el GABA. Además de de regular la biosíntesis, participa en la recaptura de estos neurotransmisores, asegurando con ello la regulación apropiada de las vías neurales. En cuanto al tercer aspecto, se ha demostrado que el PPT participa en la conducción del impulso nervioso, ya sea como molécula donadora de energía para la la actividad de las ATPasas, encargada de realizar los procesos de repolarización en el neurilema o de manera indirecta, al propiciar la oxidación de la glucosa y producir ATP para el mismo fin. De cualquier manera, está ampliamente reconocido que la administración del PPT es una terapia adecuada para el tratamiento de los desórdenes neurales. |
ACTIVIDAD ELÉCTRICA DE LA CORTEZA DEL CEREBELO DE RATAS EN CONDICIONES DE ALCOHOLISMO CRONICO Y SU REHABILITACION CON PIROFOSFATO DE TIAMINA
Bonilla N.M., Martínez A.J.M, Alcázar L.S., Benítez R.M.T. Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco.
Instituto de Investigaciones Científicas Hans Selye, AC. VI Congreso de la Sociedad Iberoamericana de Biología Celular. 3-8 octubre de 1995. Oaxtepec, Morelos.
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El cerebelo resulta muy afectado por el alcoholismo crónico (AC). Esto se debe a que el etanol interacciona con los componentes de las membranas celulares, modificando tanto su estructura como su fisiología.. Además genera deficiencia de cocarboxilasa o pirofosfato de tiamina (PPT), coenzima que interviene en muchas funciones de las células del cerebelo, al activar a la fosfatasa e inhibir a la pirofosfocinasa de la tamina, respectivamente. Para demostrarlo, se hizo un estudio experimental con 12 lotes de 15 ratas macho adultas, cad uno de la cepa Wistar, con un peso inical de 250 gramos. El lote 1 fue el control. A los lotes restantes se les proporcionaron soluciones hidroalcohólicas al 5% (lotes II, VII), 10% (lotes III, VIII), 15% (lotes IV, IX), 20% (lotes V, X) y 25% (lotes VI, XI, XII) durante 60 días. |
Al término de este período se sacrificaron los especimenes de los lotes I y VI y se analizó la actividad eléctrica de la corteza del cerebelo por la técnica de registros intracelulares. Los lotes restantes, al término del período del AC de 60 días se rehabilitaron con soluciones hidroalcohólicas regresivas graduales durante 30 días. A partir de ahí, a los lotes VII y IX se les aplicó solución salina balanceada (SSB) por vía subdérmica, diario durante 30 días.
A lo lotes X al XII se les aplicó 0.3 ml de cocarboxilasa o PPT (40 mg/ml bajo el mismo esquema. Al término de los períodos correspondientes, se sacrificaron los animales y se analizó la actividad eléctrica de la corteza del cerebelo. Los resultados muestran que el AC induce la despolarización en relación directa al grado de intoxicación y que estas alteraciones eléctricas se revierten por la aplicación continua del PPT. Se propone que el AC altera la electrofisiología de la corteza del cerebelo, ya sea por el efecto tóxico o por la deficiencia de los ésteres de tiamina. El déficit de PPT inhibe la producción de ATP por lo que no se realiza adecuadamente el transporte activo, lo que explica la despolarización observada.
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PIROFOSFATO DE TIAMINA COMO REQUERIMIENTO BASICO EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISFUNCIONES NEURALES PEDIÁTRICAS. Alcázar L.S., Alcázar M.H., Rivera L.R.M, Benítez R.M.T.
Instituto de Investigaciones Científicas Hans Selye, A.C. V Reunión Anual de la Sociedad Mexicana de Neurología Pediátrica A.C. 15-18 de mayo de 1996. Querétaro, Qro.
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| El funcionamiento del sistema nervioso depende del pirofosfato de tiamina debido a que esta molécula participa en: el impulso nervioso, el potencial de membrana, el flujo axónico, diversas funciones de integración como la atención, el aprendizaje y la memoria, la síntesis, liberación y recambio de neurotransmisores, el metabolismo neuronal y también desarrolla propiedades neuroquímicas. Además es esencial en las primera etapas del desarrollo embrionario y postnatal para la maduración neural. El presente trabajo tiene por objetivo demostrar que en las disfunciones neurales pediátricas, el PPT favorece notablemente su rehabilitación. Se trataron 20 pacientes pediátricos con edades entre 6 días y 13 años, afectados de hipoxia neonatal con secuelas (5), oligofrenia (8), síndrome de Down (3), malformaciones cerebrales (1), parálisis cerebral infantil (1), secuelas de traumatismo craneoencefálico (1) y meningitis viral (1). |
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| Todos presentaban disminución del desarrollo psicomotriz en diferentes grados y áreas, así como de actividades cognoscitivas y mentales. Se les trató con PPT (40 mg/ml en dosis de 0.5 a 5 ml. a diferentes frecuencias, según el caso. La evolución de los pacientes se valoró clínicamente. En todos los casos se manifestaron avances significativos de acuerdo al tipo de padecimiento, corroborados por las pruebas correspondientes. Estas mejorías se fundamentan en las funciones del PPT en el sistema nervioso. Por ejemplo: los mecanismos biosintéticos de la acetilcolina, el GABA y el glutamato derivan del metabolismo de la glucosa, procesos controlados por el PPT. Los traumatismos y las infecciones disminuyen el metabolismo oxidativo, lo que produce hipoxia y aumento de lactato, disfunciones que el PPT resuelve inmediatamente. |
| Los núcleos colinérgicos (núcleos craneales, trapezoide, ambiguo, oliva inferior, el sistema reticular activador en sus vías talámicas y extratalámicas y los que regulan la atención, el aprendizaje y la memoria) dependen del metabolismo oxidativo de la glucosa a través de la regulación de los complejos de la piruvato deshidrogenasa y de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, actividad que se ha demostrado ampliamente, depende directamente de la presencia del PPT. |
| ¿Qué es una enzima, que son las nucleasas? |
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Las enzimas son proteínas que actúan como catalizadores. Las nucleasas son enzimas que pueden ser tanto ribonucleasas (RNasas) como desoxirribonucleasas (DNasas), las primeras hidrolizan al RNA y las segundas al DNA. Estas enzimas se encuentran en los lisosomas de las células y cuando se requieren salen para actuar en la hidrólisis de los ácidos nucleicos tanto de bacterias y virus como de las células dañadas, envejecidas o aquellas que se están multiplicando en forma desordenada. Por lo tanto participan en la limpieza celular del organismo. En los procesos de tipo inflamatorio también son indispensables, porque actúan sobre los ácidos nucleicos de las células muertas o en los leucocitos que se encuentran formando parte de los abscesos. |
| Historia de las Nucleasas |
| En los años de 1940, E. Kovacs detecta niveles elevados de ambas nucleasas (ribonucleasa y desoxirribonucleasa) en el líquido cefalorraquideo en pacientes con destrucción neuronal, lo mismo que en las meninges; Spiegel las detecta en el traumatismo craneoencefálico y otros investigadores en diversos padecimientos neurológicos y psiquiátricos, tales como: corea, hidrocefalia, paranoia; siendo especialmente alto el nivel de desoxirribonucleasa, en la epilepsia. En los años de 1950 se empiezan a utilizar como terapia. Tillet y Mc Carty estudian una de las acciones, el disminuir la viscosidad de los exudados pleurales, debido a que estos contienen gran cantidad de DNA. Pero la primera publicación acerca de la DNasa I pancreática fue hecha por Amstrong White en 1950, en donde demuestra su efecto en los enfermos con bronquitis purulenta con la administración de DNasa en aerosol. Se estudian las características fisicoquímicas y su distribución en varias especies, tanto de DNasa I como de la II, así mismo otras nucleasas y RNasas. En los años de 1970 se estudia su actividad antiviral y antitumoral. En 1978, Dalia Maor y colaboradores encuentran niveles elevados de ribonucleasa sérica en pacientes con carcinoma pulmonar y en fumadores crónicos y otros investigadores, en hematomas y otros tipos de cáncer. En los años de 1980 se estudia su acción en el cáncer de páncreas, en las leucemias, linfomas, virus, bacterias y en enfermedades genéticas como el Xeroderma Pigmentoso, la anemia de Fanconi, la Ataxia Telangiectásica, el síndrome de Bloom, en la psoriasis, úlceras, dermatitis, lesiones por radioterapia, trombosis, úlceras corneales, neuritis, otitis, meningitis y otras neuropatías. También las utilizan para el estudio de los cromosomas y del envejecimiento (lipofuscina). En tratamientos combinados con quimioterapia. Existen reportes recientes sobre los resultados obtenidos en Fibrosis Quística del páncreas y Enfermedades de Altzeimer. Nuestra experiencia experimental y clínica data de los años de 1960 hasta la fecha (2004). |
| La desoxirribonucleada (DNasa) es una enzima que normalmente se encuentra en todos los tejidos del organismo; regula el metabolismo de los ácidos nucleicos, tanto en su hidrólisis como en su síntesis. Se ha demostrado que durante los procesos inflamatorios, infecciosos, cancerosos e incluso en el envejecimiento, se modifica su concentración y/o su actividad. La DNasa hidroliza el ácido desoxirribonucleico (ADN) proveniente de las células muertas o degeneradas, así como el de las bacterias y virus que se encuentran en el material que forma a los abscesos, hematomas y coágulos. También regula la proliferación celular, pues se ha demostrado que las zonas de máxima sensibilidad del DNA son las que realizan la trascripción y replicación, probablemente porque en estas regiones la cromatina no está condensada y por lo tanto quedan expuestas. Debido a la vulnerabilidad de estas regiones y a la alta frecuencia mitótica que tiene la célula cancerosa, ésta se vuelve susceptible a la acción lítica de las nucleasas sobre ella. Las nucleasas en general tienen la misma composición química en muy diversos organismos. Se metabolizan en un lapso corto de tiempo y se eliminan a través de las excretas. |
Mecanismo de acción de las nucleasas
En general las nucleasas son específicas para la rotura de los enlaces fosfodiéster, ya sea sobre el hidroxilo 3´o 5´de la porción del azúcar de la cadena polinucleotídica. Algunas necleasas hidrolizan solo al RNA y otras al DNA, pero existen unas pocas que pueden hidrolizar a ambos ácidos nucleicos. Las nucleasas participan en varios procesos naturales:
1.- En la absorción de los ácidos nucleicos extracelulares aportados al organismo por el medio.
2.- En la autodefensa contra virus y bacterias.
3.- En la degradación de los ácidos nucleicos, para su continua renovación.
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