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Farmacología general de los anestésicos locales.
Química y relación
entre estructura y actividad.
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La
mayoría de los anestésicos locales útiles
contienen centros hidrófilos
e hidrófobos, generalmente separados
por una cadena alquílica intermedia.
El grupo hidrófilo es generalmente
una amina terciaria pero también
puede ser una amina secundaria. El
centro hidrófobo es un residuo aromático.
El enlace con el grupo aromático es del tipo
éster o amida. Su índole determina algunas
propiedades farmacológicas de estos agentes.
El enlace éster es importante
porque se hidroxila con facilidad durante la degradación
e inactivación metabólica en el organismo.
Por ejemplo, la procaína puede dividirse en tres
porciones principales.
Grupo ácido aromático ( para-amino-benzoico)
Grupo alcohólico (etanol)
Grupo amino terciario (di-etil-amino)
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Los cambios en cualquier parte de la
molécula alteran la potencia anestésica y la
toxicidad del compuesto. Aumentando la longitud del grupo
alcohólico se obtiene mayor potencia anestésica
y también mayor toxicidad, de modo que los compuestos
con un éster etílico como la procaína
son los menos tóxicos.
Mecanismo de acción de los anestésicos locales
según la antigua teoría iónica de la
actividad nerviosa
Bloquean la conducción disminuyendo
o impidiendo el gran aumento transitorio de la permeabilidad
de la
membrana a los iónes de sodio que se produce por una
ligera despolarización de la membrana.
La elevación de la concentración
de calcio en el medio que baña a un nervio tiende a
aliviar el bloqueo de la conducción producido por los
anestésicos locales. Este alivio se produce porque
el calcio altera el potencial superficial de la membrana y
por ende el campo eléctrico transmembrana. Esto a su
vez reduce el grado de inactivación de los canales
de sodio y la afinidad de ellos por las moléculas del
anestésico local. Sin embargo, el calcio también
puede intensificar el grado de bloqueo de la conducción
alterando la cinética de la apertura del canal de sodio.
Los anestésicos locales también
reducen la permeabilidad del nervio en reposo al potasio y
al sodio.
Los análogos cuaternarios de
los anestésicos locales bloquean la conducción
cuando se aplican internamente a los axones gigantes prefundidos
del calamar, pero son relativamente ineficaces por aplicación
externa. Estas observaciones junto con otras de los efectos
de diferentes pH sobre la potencia de aminas terciarias relacionadas,
han sugerido que el sitio de acción de los anestésicos
locales, por lo menos en su forma iónica, es accesible
únicamente desde la superficie interna de la membrana.
Los anestésicos locales aplicados externamente deben,
pues, cruzar primero la membrana en la forma no cargada para
poder ejercer una acción bloqueante
Efecto del pH
Los anestésicos locales compuestos
de aminas no protonadas, al ser poco solubles suelen expenderse
como sales hidrosolubles generalmente clorhidratos. Al ser
bases débiles estas soluciones de sales con muy ácidas
condición que afortunadamente aumenta la estabilidad
del anestésico local .
Sin embargo siempre debe existir una
pequeña cantidad de amina no protonada y es en esta
forma que la sustancia puede penetrar en los tejidos y producir
una acción anestésica. El pH del anestésico
local se iguala rápidamente al de los líquidos
extracelulares cualquiera que sea el pH de la solución
inyectada.
Todos los anestésicos locales
comúnmente utilizados contienen un átomo de
nitrogeno terciario (o secundario) y por lo tanto pueden existir
como amina terciaria (o secundaria) sin carga o como el catión
amonio sustituido y cargado positivamente, según la
constante de disociación (pKa) del compuesto y el pH
de la solución .
La ionización de un anestésico
local típico puede ilustrarse así:
La p Ka ( constante de disociación
) de cualquier anestésico local típico de uso
común varía entre 8 y 9
de modo que solamente del 5 al 20% se encuentra en forma de
base libre en el pH de los tejidos. Esta fracción,
aunque pequeña, es importante porque generalmente la
sustancia debe difundirse a través del tejido
conjuntivo y otras membranas celulares para llegar
a su sitio de acción y se acepta que solo puede hacerlo
en forma de la amina no cargada. Una vez
que el anestésico ha llegado al nervio la forma
de la molécula activa en las fibras
nerviosas seria el catión. Esta conclusión
tiene respaldo de los resultados de las fibras amielínicas
anestesiadas de mamíferos en las cuales la conducción
podía bloquearse o desbloquearse
simplemente fijando el pH por el medio circundante
en 7.2 ó 9.6 respectivamente,
sin alterar la cantidad del anestésico presente.
Cuando el pH es bajo
y la conducción está bloqueada, casi todo el
anestésico debe estar en su forma catiónica.
Esto indica que el catión se combina con algún
receptor en la membrana para impedir la producción
de un potencial de acción.
Destino de los anestésicos locales
El destino metabólico
de los anestésicos locales tiene gran importancia práctica
porque su toxicidad depende en gran parte
del equilibrio entre su velocidad de absorción
y de destrucción. Muchos anestésicos
locales comunes (procaína y tetracaína)
son ésteres y su toxicidad se pierde por la
hidrólisis, que en su mayor parte está
a cargo de una esterasa plasmática:
la colinesterasa (también conocida
como procainesterasa) aunque también participa el hígado.
Con la hidrólisis se descomponen de 20 a 40 minutos
en dos interesantes cuerpos antihistamínicos y al termino
de los cuales cesa su efecto tóxico. Su toxicidad se
comporta frente a la scandicaína y carbostesina como
1:2:8 cuya eliminación se lleva a cabo exclusivamente
en el hígado
El PABA (ácido para-aminobenzoico)
DI-METIL-AMINO-ETANOL
Gracias a su escasa toxicidad es por
lo que ha prevalecido como medicamento imperial en innumerables
afecciones.
El PABA es un elemento
enzimático constructor del organismo. Es un eslabón
intermediario para la formación del ácido
fólico, citrovorum-factor, que en el metabolismo
intermediario transmite fragmentos del monocarbono. Es el
elemento de acción principal contra el esclerosamiento
y el endurecimiento patológico de los tejidos.
El DI-METIL-AMINOETANOL
actúa como
| Dilatador |
acción hipotensora
arterial |
| Espasmolítico |
acción anti-isquemiante |
A la Procaína
se debe toda una serie de efectos específicos
sobre el Sistema Nervioso Central y Periférico, Sistema
Vegetativo Simpático y Parasimpático.
Estabilizador y equilibrante del
Vegetativo. Sedando y estimulando.
Analgésico central y periférico
Acción sobre el miocardio:
disminución de la excitabilidad eléctrica
velocidad de conducción
fuerza de contracción
Espasmolítico
vascular y muscular
Diurético
Anti-histamínico |
