Farmacología general
     de los anestésicos locales

Los anestésicos locales son productos químicos que bloquean la conducción nerviosa cuando se aplican localmente al tejido nervioso en concentraciones apropiadas. Actúan sobre cualquier parte del sistema nervioso y sobre cualquier tipo de fibra nerviosa. Por ejemplo, cuando se aplican a la corteza motora cesa la transmisión de impulsos desde esa área y cuando se inyectan en la piel impiden la iniciación y la transmisión de impulsos sensitivos. Un anestésico local en contacto con un tronco nervioso puede causar parálisis sensitiva y motora en el área inervada. Muchas clases de compuestos interfieren en la conducción, pero a menudo dañan de forma permanente las células nerviosas a gran ventaja práctica de los anestésicos locales es que su acción es reversible. Su utilización es seguida de recuperación total de la función nerviosa sin evidencia de daños estructurales de las fibras o células nerviosas.

Historia

El primer anestésico local que se descubrió fue la cocaína, un alcaloide contenido en grandes cantidades (0,6 al 1,8%) en las hojas de la Erythroxylon coca, un arbusto que crece en los Andes, de 1000 a 3000 m. sobre el nivel del mar. Casi 9 millones de kilogramos de estas hojas son consumidos anualmente por unos 2 millones de habitantes de las tierras altas de Perú, que mastican o succionan las hojas por la sensación de bienestar que producen.
El alcaloide puro fue aislado por primera vez por Niemann quien observó que tenía sabor amargo y producía un efecto curioso en la lengua, dejándola insensible o poco menos. Von Anrep en 1880 observó que la piel se hacía insensible al pinchazo de un alfiler cuando la cocaína se infiltraba subcutáneamente. Recomendó que el alcaloide se usara clínicamente como anestésico local, pero su sugerencia no fue aceptada y la introducción de la cocaína en la práctica clínica se atribuye a dos jóvenes médicos vieneses, Sigmund Freud y Karl Koller. En 1884, Freud realizó un estudio general de los efectos fisiológicos de la cocaína (Byck, 1975) Se impresionó en particular con las acciones centrales de la sustancia y la utilizó para curar a uno de sus colegas del hábito de la morfina. Tuvo éxito en este intento, pero a costa de producir uno de los primeros cocainómanos de los tiempos modernos. Koller comprendió pronto que las propiedades anestésicas de la cocaína tenían gran importancia práctica y la utilizó en oftalmología como anestésico local.
Al poco tiempo, Hall en 1884 introdujo la anestesia local en la odontología y al año siguiente, Halsted demostrando que la cocaína podía detener la transmisión en los troncos nerviosos, sentó las bases de la anestesia por bloqueo nervioso en cirugía. Corning, en 1885, produjo anestesia raquídea en perros, pero pasaron varios años antes de que su técnica se empleara en cirugía clínica.
La búsqueda química de sustitutos sintéticos de la cocaína comenzó en 1892 con los trabajos de Eimhorn y col que en 1905 culminaron con la síntesis de la procaína, que es todavía un prototipo de las drogas anestésicas locales.

Propiedades deseables en los anestésicos locales

Un buen anestésico local debe combinar varias propiedades. No debe ser irritante para el tejido al que se aplica, ni debe causar daños permanentes a la estructura nerviosa. La mayoría de los anestésicos locales de uso común cumplen estos requisitos.
Su toxicidad sistémica debe ser baja porque eventualmente se absorbe de su sitio de aplicación. El anestésico local ideal debe ser efectivo cuando se lo inyecta en un tejido y también cuando se lo aplica localmente a las mucosas. En general, es importante que el tiempo requerido para la iniciación de la anestesia sea lo más breve posible. Además, la acción debe durar lo suficiente para permitir la cirugía planeada, pero no tanto que el periodo de recuperación sea largo. Muchos agentes satisfacen esta última condición. A veces, una acción anestésica local que pueda durar días, semanas y hasta meses es deseable, por ejemplo en el control del dolor crónico. Lamentablemente, los compuestos conocidos que se emplean para la anestesia de tan larga duración tienen gran toxicidad local. Se produce neurólisis con esfacelo y necrosis de los tejidos vecinos, y también puede llegarse a lesión transversal parcial o total de la médula espinal con parálisis permanente si esta reacción se produce en la cercanía del raquis.

Propiedades generales

Los anestésicos locales tienen muchas acciones en común, y antes de ocuparnos de la farmacología individual de sus miembros consideraremos estas propiedades generales:

Química y relación entre estructura y actividad
Las estructuras de la mayoría de los anestésicos locales útiles, contienen centros hidrófilos e hidrófobos generalmente separados por una cadena alquilica intermedia. El grupo hidrófilo es generalmente una amina terciaria, pero también puede ser una amina secundaria; el centro hidrófobo es un residuo aromático. El enlace con el grupo aromático es de tipo estero amida y su índole determina algunas propiedades farmacológicas de estos agentes. El enlace éster es importante porque se hidroxila con facilidad durante la degradación e inactivación metabólica en el organismo. Por ejemplo, la procaína puede dividirse en tres porciones principales: grupo acida aromático (paraaminobenzoico), el grupo alcoholico (etanol) y el grupo amino terciario (dietilamino. Los cambios en cualquier parte de la molécula alteran la potencia anestésica y la toxicidad del compuesto. Aumentando la longitud del grupo alcohólico se obtiene mayor potencia anestésica y también mayor toxicidad, de modo que los compuestos con un éster etílico como la procaína son los menos tóxicos. La longitud de los dos grupos terminales del nitrógeno amino terciario tiene importancia similar. La relación estructura-actividad y las propiedades fisicoquímicas de los anestésicos locales han sido reseñada por Büchi y Perlia.

Mecanismo de acción
Los anestésicos locales impiden la producción y la conducción del impulso nervioso. Su principal sitio de acción es la membrana celular, y al parecer hay poca acción directa de importancia fisiológica sobre el axoplasma en la concentración empleada para producir anestesia local. Los trabajos de Hodgkin, Huxley y col. Han permitido conocer mejor la naturaleza del impulso nervioso, y ahora es relativamente fácil explicar, al menos en parte, la acción de los anestésicos locales dentro del marco de la teoría iónica de la actividad nerviosa.
Los anestésicos locales y otras clases de agentes (alcoholes y barbitúricos) bloquean la conducción disminuyendo e impidiendo el gran aumento transitorio de la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio que se produce por una ligera despolarización de la membrana.
A medida que la acción anestésica se desarrolla progresivamente en un nervio, el umbral de excitabilidad eléctrica aumenta gradualmente y el factor de seguridad de la conducción disminuye; cuando esta acción está lo suficientemente bien desarrollada, se produce el bloqueo de la conducción.
La elevación de la concentración de calcio en el medio que baña a un nervio tiende a aliviar el bloqueo de la conducción producido por los anestésicos locales. Este alivio se produce porque el calcio altera el potencial superficial de la membrana, y por ende el campo eléctrico transmembrana. Esto a su vez reduce el grado de inactivación de los canales de sodio y la afinidad de estos últimos por las moléculas de anestésico local. Sin embargo, el calcio también puede intensificar el grado de bloqueo de la conducción alterando la cinética de la apertura del canal de sodio.
Los anestésicos locales también reducen la permeabilidad del nervio en reposo al potasio y al sodio. Dado que los cambios de permeabilidad al potasio requieren mayores concentraciones de anestésicos locales, el bloqueo de la conducción no se acompaña de ningún cambio grande ni constante del potencial en reposo.
Los análogos cuaternarios de los anestésicos locales bloquean la conducción cuando se aplican internamente a los axones gigantes perfundidos del calamar, pero son relativamente ineficaces por aplicación externa. Estas observaciones, junto con otras de los efectos de diferentes pH sobre la potencia de aminas terciarias relacionadas, sugieren que el sitio de acción de los anestésicos locales, por lo menos en su forma iónica, es accesible únicamente desde la superficie interna de la membrana. Los anestésicos locales aplicados externamente deben pues cruzar primero la membrana en la forma no cargada, para poder ejercer una acción bloqueante. Además, varios estudios muestran que la unión de la forma iónica del anestésico local al receptor depende del voltaje, en forma tal que sugiere que el receptor está mas o menos a mitad de camino del canal de sodio. La potencia anestésica relativa de una serie de compuestos es exactamente paralela a su efectividad para aumentar la tensión superficial de películas monomoleculares de lípidos. Con la base de estos trabajos, Shanes en 1958 sugirió que los anestésicos locales producen el bloqueo aumentando la tensión superficial de la capa lipídica que constituye la membrana nerviosa cerrando así los poros a través de los cuales se mueven los iones. Esto causaría una disminución general de la permeabilidad en reposo y también limitaría el aumento de permeabilidad al sodio, el cambio fundamental necesario para generar el potencial de acción.
En contraste, Metcalfe y Burgen en 1968 han sugerido que los anestésicos locales afectan la permeabilidad aumentando el grado de desorden de la membrana. La reversión parcial del bloqueo anestésico local por presión externa elevada concuerda con esta última opinión. Sin embargo, por lo menos un mecanismo de acción de los anestésicos locales involucra su combinación con un sitio receptor específico dentro del canal de sodio, que así queda físicamente bloqueado.
Las proteínas que comprenden el canal de sodio han sido purificadas minuciosamente y reconstituidas en forma funcional hace poco, de manera que en un futuro próximo se tendrá un conocimiento mas completo del mecanismo de acción de los anestésicos locales. El canal de sodio del mamífero consistiría en tres subunidades disímiles de proteínas glucosiladas con un peso molecular total mayor de 300.000 daltons. Tras la incorporación de los polipéptidos purificados en vesículas de fosfolípidos se produce flujo de sodio hacia las vesículas como respuesta a la veratridina, sustancia que se sabe produce una activación persistente de los canales de sodio. Este transporte puede bloquearse por influencia de las neurotóxinas tetrodoxina y saxitoxina y con anestésicos locales. Empleando un análogo cuaternario no permeante de lidocaína se puede demostrar que los anestésicos locales y la tetrodotoxina interaccionan en extremos opuestos del canal de sodio.
Las neurotoxinas y anticuerpos radioactivos contra las proteínas purificadas de los canales permitieron visualizar los canales de sodio en las membranas plasmáticas de células excitables eléctricamente y su distribución no es uniforme. Por ejemplo, mientras que se detectan pocos canales en las regiones internodales de los axones mielínicos, los canales de sodio ocuparían por lo menos el 15% de la superficie de la membrana en los nódulos de Ranvier. Por lo tanto, sólo es necesario que los anestésicos locales tengan acceso a las regiones nodales para obtener el bloqueo de la conducción.

Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anestésicos locales.
Como regla general, las pequeñas fibras nerviosas parecen ser más susceptibles que las grandes a la acción de los anestésicos locales. Esto se estableció claramente para las fibras mielínicas A en trabajos de Gasser y Erlanger en 1929, quienes revelaron que cuando se aplica cocaína a un nervio cutáneo las ondas gamma (de fibras aferentes cutáneas pequeñas) son las primeras, y las ondas alfa ( de fibras grandes) las últimas en desaparecer. Las más pequeñas fibras nerviosas de mamíferos son amielínicas y en conjunto se bloquean más fácil que las fibras mielínicas. Sin embargo, el espectro de sensibilidad de las fibras amielínicas se superpone en cierto grado al de las fibras mielínicas: así es que algunas fibras mielínicas A Delta se bloquean antes, y con menores concentraciones de anestésico que casi todas las fibras C. La sensibilidad a los anestésicos locales no está determinada, pues, únicamente por el tamaño de las fibras sino también por el tipo anatómico de las mismas. Esto no es sorprendente en vista de la gran diferencia entre la forma fisiológica de conducción en las fibras mielínicas, donde la conducción es saltatoria, y en las fibras amielínicas, donde es continua. Otros factores todavía desconocidos pueden determinar la susceptibilidad de una fibra a un anestésico local. Por ejemplo, en el nervio vago del conejo las fibras autónomas mielínicas B poseerían un factor de seguridad más grande para la conducción que las fibras mielínicas A más grandes. Esto explicaría su menor sensibilidad a los anestésicos locales. Aunque hay acuerdo general sobre la velocidad diferencial del bloqueo producido por anestésicos locales en fibras de diferente tamaño, no está totalmente aclarado si un efecto diferencial similar se produce después de dejar tiempo suficiente para el equilibrio total del anestésico local con el tejido. En efecto, Franz y Perry en 1974 comprobaron que el bloqueo diferencial absoluto se produce solamente cuando la longitud del nervio expuesto al anestésico es de unos pocos milímetros.

La sensibilidad de una fibra a los anestésicos locales no parece depender de si la misma es sensitiva o motora. Aunque la aplicación de un anestésico local en un tronco neuromuscular bloquea las contracciones reflejas antes que las obtenidas por estimulación eléctrica del nervio. Las fibras aferentes propioceptivas y las eferentes del músculo poseen la misma sensibilidad. Estos dos tipos de fibras tienen el mismo diámetro que es mayor que el de las fibras motoras gamma que inervan los husos musculares. Lo que origina la pérdida preferencial de los reflejos musculares es el bloqueo más rápido de estas fibras motoras más pequeñas en comparación con el de las fibras sensitivas.

La estimulación computada sugiere que el factor de seguridad para la conducción en una población homóloga de fibras mielínicas en un nervio somático por ejemplo tiene que ser en gran medida independiente del diámetro de la fibra. Esto concuerda con la sugerencia de Franz y Perry de que el bloqueo diferencial no puede deberse a diferencias de las concentraciones mínimas necesarias para bloquear axones de diámetros diferentes, sino que resulta de diferencias de las longitudes críticas de los axones que deben exponerse al anestésico, pues los axones más pequeños tienen menor longitud crítica debido a sus también menores distancias internodales. En las primeras etapas del desarrollo de la acción anestésica, pequeñas longitudes discretas de las partes más accesibles del tronco nervioso son las primeras en exponerse al anestésico cuando éste se difunde hacia adentro a lo largo de diversas rutas intrafasciculares. Las fibras más pequeñas, con su menor longitud crítica, quedad así bloqueadas mas rápidamente que las fibras más grandes por las soluciones anestésicas. El mismo razonamiento explica su recuperación más lenta cuando el proceso se invierte.
La sensibilidad diferencial al bloqueo que muestran las fibras de diferente tamaño tiene gran importancia práctica y puede explicar porque existe un orden definido según el cual las funciones sensitivas de un nervio son afectadas por los anestésicos locales. Afortunadamente para el paciente, la sensación de dolor es generalmente la primera en desaparecer, y está seguida a su vez por las sensaciones de frío, calor, tacto y presión profunda, aunque hay gran variación individual.

Efecto del PH

Todos los anestésicos locales comúnmente usados contienen un átomo de nitrógeno terciario (o secundario) y por lo tanto pueden existir como amina terciaria ( o secundaria) sin carga o con el catión amonio sustituido cargado positivamente, según la constante de disociación (pKa) el compuesto y el pH de la solución. La ionización de un anestésico local típico puede ilustrarse así:

La pKa de cualquier anestésico local típico de uso común varía entre 8 y 9, de modo que solamente del 5 al 20% se encuentra en forma de base libre en el pH de los tejidos. Ésta fracción, aunque pequeña, es importante porque generalmente la droga debe difundirse a través del tejido conjuntivo y otras membranas celulares para llegar a su sitio de acción y se acepta generalmente que solo puede hacerlo en forma de la amina no cargada. Una vez que el anestésico ha llegado al nervio la forma de la molécula activa en las fibras nerviosas sería el catión. Esta conclusión tiene el respaldo de los resultados de experimentos en fibras amielínicas anestesiadas de mamíferos en las cuales la conducción podría bloquearse o desbloquearse simplemente fijando el pH por medio circundante en 7,2 o 9,6 respectivamente, sin alterar la cantidad del anestésico presente. Cuando el pH es bajo y la conducción está bloqueada, casi todo el anestésico debe estar en su forma catiónica. Esto indica que el catión se combina con algún receptor en la membrana para impedir la producción de un potencial de acción. Además el papel principal del catión ha quedado claramente demostrado por Narahashi y col. Usando análogos cuaternarios de las aminas que son anestésicos locales. Sin embargo, es evidente que ambas forma moleculares poseen actividad anestésica, pero todavía no se ha elucidado si existe o no un solo sitia receptor para estas dos formas.

Dependencia de la frecuencia y dependencia del uso

El grado de bloqueo producido por una concentración dada de anestésico local depende marcadamente de cuanto y desde cuando se ha estimulado el nervio. Un nervio en reposo es mucho menos sensible a un anestésico local que otro estimulado recientemente y en forma repetida. Cuanto mayor es la frecuencia de la estimulación precedente, mayor es el grado de bloqueo obtenido por un shock de prueba. Estos efectos de los anestésicos locales dependientes de la frecuencia y del uso existen porque la molécula de anestésico local en su forma cuaternaria tiene acceso al receptor solamente cuando las “puertas“ de la cara interna del canal de sodio se abren y porque el anestésico local se une con mayor firmeza al estado inactivo del canal de sodio y lo estabiliza. Los anestésicos locales muestran estas propiedades en grado diferente que dependen por ejemplo de su pKa, de su liposolubilidad y de su tamaño molecular. Un anestésico que bloqueara la descarga sensitiva de alta frecuencia, permitiendo el paso de la descarga motora de baja frecuencia, sería sin duda clínicamente valioso.

Prolongación de la acción por el uso de vasoconstrictores

La duración de la acción de un anestésico local es proporcional al tiempo durante el cual el mismo está realmente en contacto con los tejidos nerviosos. Por consiguiente, los procedimientos que mantienen la localización de la droga en el nervio prolongan mucho el periodo de anestesia. La misma cocaína produce vasoconstricción probablemente por potenciación de la acción de la norepinefrina, por lo tanto impide su propia absorción. Braun, en 1903 demostró que la adicción de epinefrina a las soluciones de anestésicos locales prolonga e intensifica mucho su acción. En la práctica clínica, por lo tanto, la solución de un anestésico local contiene también generalmente epinefrina ( 1/200.000), norepinefrina (1/100.000), o un simpático mimético sintético apropiado por ejemplo, fenilefrina. En general, la concentración de estos agentes constrictores debe limitarse al nivel efectivo mínimo. La epinefrina presta un doble servicio: al disminuir la velocidad de absorción, no solo localiza el anestésico en el sitio deseado, sino que también permite que la velocidad con la cual se destruye en el organismo sea compatible con la velocidad a la que se absorbe en la circulación. Esto reduce su toxicidad sistémica.
Parte del agente vasoconstrictor puede absorberse sistémicamente, a veces en grado suficiente para causar reacciones indeseables como inquietud, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones y dolor torácico. En estas circunstancias, el uso de antagonistas adrenérgicos alfa o beta debe tenerse en cuenta para contrarrestar las manifestaciones desfavorables más prominentes de la estimulación adrenergica. También puede haber una demora en la curación de heridas, edema tisular o necrosis después de la anestesia local. Estos efectos parecen deberse en parte a que las aminas simpático miméticas producen un aumento del consumo de oxigeno del tejido y esto junto con la vasoconstricción lleva a la hipoxia y causa daños locales en el tejido. Este es un problema especialmente serio cuando los anestésicos locales se usan en cirugía de dedos, manos o pies. La constricción prolongada de grandes arterias frente a una circulación colateral limitada puede producir daños hipoxicos y gangrena irreversible. Además, los mismos anestésicos locales pueden interferir en los procesos reparadores de la curación de heridas.

Acciones farmacológicas

Además de bloquear la conducción en los axones del sistema nervioso periférico, los anestésicos locales interfieren en la función de todos los órganos en los cuales hay conducción o transmisión de impulsos y por eso tienen importantes efectos sobre el SNC, los ganglios autónomos, la unión neuromuscular y todas las formas de fibras musculares. El peligro de estas reacciones adversas es directamente proporcional a la concentración del anestésico local que se alcanza en la circulación. Esto depende mucho del agente administrado, de la dosis empleada y del sitio y la técnica anestésica.

Sistema nervioso central
Después de la absorción, todos los anestésicos locales nitrogenados pueden causar estimulación del SNC, produciendo inquietud y temblores que pueden llegar a las convulsiones clónicas. En general, cuanto más potente es el anestésico más fácil que se produzcan convulsiones. Así pueden preverse las alteraciones de la actividad del SNC según el agente anestésico local en cuestión y la concentración sanguínea alcanzada. Lamentablemente, en el EEG arroja pocas o ninguna alteración que permita anticipar una actividad convulsiva inminente. La estimulación central está seguida de depresión y la muerte se produce generalmente por insuficiencia respiratoria. Es posible proteger a los animales de las dosis mortales de un anestésico local mediante el uso de la respiración artificial.

La aparente estimulación y ulterior depresión del SNC que se produce al aplicar anestésicos locales, obedecerían con exclusividad a la depresión de la actividad neuronal. Como los anestésicos locales solo deprimen los reflejos espinales mono sinápticos y poli sinápticos o de las respuestas eléctricas evocadas directamente en bloques aislados de corteza cerebral, la fase excitatoria in vivo obedecería a una depresión selectiva de las neuronas inhibitorias. Esto concordaría con los efectos supresivos de los anestésicos locales frente a las convulsiones en animales experimentales y en pacientes epilépticos (Covino, 1985)
La administración sistémica rápida de anestésicos locales o grandes dosis de los agentes más tóxicos administradas localmente, pueden producir la muerte con signos transitorios o nulos de estimulación del sistema nervioso central. En estas condiciones, la concentración de la droga se eleva probablemente con tanta rapidez que todas las neuronas se deprimen simultáneamente. Además la función de los centros críticos que controlan la respiración y el tono vasomotor puede deteriorarse rápido, privando de oxigeno y de glucosa a las neuronas que intervienen en los efectos aparentemente estimulatorios de los anestésicos locales.

El apoyo de la respiración es el aspecto esencial del tratamiento en la última etapa de la intoxicación. Aunque los barbitúricos son capaces de detener las convulsiones resultantes de dosis tóxicas de los anestésicos locales se requiere una dosis casi anestésica del barbitúrico la dosis clínica habitual solo ofrece sedación psíquica y poca protección. El diazepan es la droga de elección para prevenir y detener las convulsiones.
Todos los anestésicos locales estimulan el SNC. Por ejemplo, aunque la somnolencia es el síntoma mas frecuente, la lidocaína puede producir disforia o euforia y contracciones musculares con una concentración sanguínea de 5 microgramos por mililitro. Sin embargo, la lidocaina y la procaína pueden producir una perdida de la conciencia precedida solo por síntomas de sedación. La cocaína ejerce un efecto muy destacado sobre el estado anímico y la conducta, aunque esto lo comparten en cierta medida otros anestésicos locales.

Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar
Los anestésicos locales, también afectan la transmisión en la unión neuromuscular. La inyección intraarterial de 0,2 MG de procaína en el músculo tibial anterior del gato reduce las contracciones y las respuestas tetánicas provocadas por las series máximas de descargas nerviosas motoras y la respuesta del músculo a la inyección de acetilcolina. El músculo, sin embargo, responde normalmente a la estimulación eléctrica directa. Otros trabajos sugieren que la procaína también disminuye la liberación de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas motoras. Efectos similares se obtienen cuando la procaína se añade al líquido de perfusión de un ganglio autónomo. Los efectos de la procaína y de la fisostigmina son antagónicos y los de la procaína y del curare son aditivos. La acción postsinaptica de la procaína, en cambio, difiere de la del curare en que la corriente de la placa terminal se prolonga mucho más con anestésicos locales y tiene un tiempo de deterioro de múltiples componentes (Ruff, 1977) Los anestésicos locales no interfieren en la trasmisión compitiendo simplemente con la acetilcolina por el receptor, sino que parece ser que se forma un complejo entre el transmisor, el receptor y el anestésico local cuya conductancia parece ser insignificante.

Sistema cardiovascular
Después de la absorción sistémica, los anestésicos locales actúan sobre el sistema cardiovascular (Feldman y col 1985) El sitio principal de acción es el miocardio, donde producen disminución de la excitabilidad eléctrica, de la velocidad de conducción y de la fuerza de contracción. Además casi todos los anestésicos locales causan dilatación arteriolar. Los efectos cardiovasculares se ven generalmente sólo después de alcanzar altas concentraciones sistémicas y de producirse efectos en el SNC (Scott en 1981), pero en raras ocasiones pequeñas cantidades de anestésico empleadas para la anestesia simple por infiltración pueden causar colapso cardiovascular y muerte. El mecanismo exacto es desconocido, pero se produce probablemente por un paro cardiaco debido a una acción sobre el marcapaso o a la iniciación repentina de fibrilación ventricular. Esta reacción puede seguir a la administración intravascular inadvertida del agente, en particular si el preparado contiene epinefrina. Las formas ionizadas y las no ionizadas pueden tener importancia en estos efectos.
Estudios del músculo auricular y ventricular aislado revelan que la procaína se parece a la quinidina en su acción cardiaca en cuanto aumenta el periodo refractario efectivo, eleva el umbral de estimulación y prolonga el tiempo de conducción. Estas acciones cardiacas de la procaína y los característicos cambios de ECG que las acompañan tendrían interés terapéutico si no fuese por la rápida destrucción metabólica del compuesto y la propensión de la procaína a causar estimulación central. Los estudios de derivados de la procaína condujeron a la introducción de la procainamida.

Músculo liso
Los anestésicos locales deprimen las contracciones de las tiras del intestino aislado y en el intestino intacto. Sin embargo, hay poca correlación entre la potencia anestésica y la eficacia antiespasmódica. También relajan el músculo liso vascular y bronquial, aunque en concentraciones bajas pueden producir contracción primero.
La anestesia espinal y epidural, así como la instilación de anestésicos locales en la cavidad musculatura peritoneal, causan parálisis del sistema nervioso simpático que puede aumentar el tono de la musculatura gastrointestinal. Casi todos los anestésicos locales pueden aumentar el tono en reposo y disminuir las contracciones del músculo uterino humano aislado, pero las contracciones uterinas rara vez se deprimen durante la anestesia regional intra parto.

Hipersensibilidad a los anestésicos locales

Muy pocas personas muestran hipersensibilidad a los anestésicos locales, que pueden manifestarse como dermatitis alérgica, un típico ataque de asma o una reacción anafiláctica mortal. La hipersensibilidad parece ser más prominente en respuesta a anestésicos locales del tipo éster y frecuentemente se extiende a compuestos químicamente relacionados. Por ejemplo, los individuos sensibles a la procaína pueden también reaccionar a compuestos estructuralmente similares (tetracaína) Los agentes del tipo amida están esencialmente libres de este problema, pero las soluciones pueden contener preservativos que lo producen (Covino en 1985) Algunos antihistamínicos se usan ocasionalmente como anestésicos locales en las personas que se han vuelto hipersensibles a todos los agentes convencionales. Estos antihistamínicos tienen presumiblemente los caracteres estructurales generales necesarios para la actividad anestésica local sin los determinantes antigénicos específicos de las drogas convencionales.

Destino de los anestésicos locales

El destino metabólico de los anestésicos locales tiene gran importancia práctica porque su toxicidad depende en gran parte del equilibrio entre su velocidad de absorción y de destrucción. Como ya dijimos, la velocidad de absorción de los agentes anestésicos puede reducirse considerablemente con la incorporación de un agente vasoconstrictor en la solución anestésica. Sin embargo, la velocidad a la que se destruyen es muy variable, y éste es un factor importante para determinar la inocuidad de un agente anestésico dado. Además la unión del anestésico a los tejidos reduce la cantidad que aparece en la circulación sistémica y por ende la toxicidad. Por ejemplo, en la anestesia regional intravenosa de una extremidad, más o menos la mitad de la dosis anestésica original sigue ligada a los tejidos 30 minutos después de quitar el torniquete.
Muchos anestésicos locales comunes (procaína y tetracaína) son ésteres y, su toxicidad se pierde generalmente por la hidrólisis, que en su mayor parte está a cargo de una esterasa plasmática que sería la colinesterasa, aunque también participa el hígado. En vista de que el líquido cefalorraquídeo contiene poco o nada de esterasa, la anestesia obtenida mediante una inyección intratecal de un anestésico persiste hasta que el agente anestésico local ha pasado a la sangre.
Los anestésicos locales por enlace amídico suelen ser degradados por el retículo endoplasmático hepático en reacciones iniciales en las que participan N-desalquilación y luego hidrólisis, pero en la degradación de la prilocaína el primer paso es hidrolítico, con formación de metabolitos de o.toluidina que pueden ocasionar metahemoglobinemia. Como los animales con daño hepático experimental son mucho más susceptibles a la acción tóxica de los anestésicos locales, en pacientes con lesión hepática severa se debe evitar el empleo extenso de anestésicos locales con enlaces amídicos porque estos anestésicos se fijan mucho (55 a 95%) a las proteínas plasmáticas, en particular la glucoproteína ácida alfa. Muchos factores aumentan ( cáncer, traumatismo, infarto de miocardio, tabaquismo, uremia) o reducen (anticonceptivos orales) la concentración de esta proteína en el plasma y esto acarrea alteraciones en la cantidad de anestésico que se entrega al hígado para su metabolismo, con la consiguiente influencia sobre la toxicidad sistémica. En la distribución de los anestésicos locales amídicos en el organismo también sería importante la captación por el pulmón ( Rothstein y col. 1983. Arthur, 1985)